恶性综合征 Neuroleptic Malignant Syndrome

恶性综合征(Neuroleptic-malignant-syndrome)是一种少见的致命性神经病学急症,它的发生与镇静类药物和抗精神病药物有关。这一概念在1960年由法国医生Delay在使用氟哌啶醇发现并首次提出。恶性综合征在使用精神类药物的患者中发病率为0.02%-3%,且往往与经典的高效精神类药物(如氟哌啶醇、氟奋乃静)有关。但事实上每一个效能等级的精神类药物都有致恶性综合征的风险,不论是低能效的药物(如氯丙嗪),新型的抗精神药(如氯氮平、利培酮、奥氮平),或是止吐药(如胃复安、异丙嗪)。

1. 定义:

恶性综合征是一种少见但致命性的镇静/抗精神类药物特异性反应。它的特征表现为发热、肌肉强直、精神异常、自主神经功能失调和肌酸磷酸激酶(CPK)升高。

2. 病理生理:

恶性综合征被认为与中枢神经系统中多巴胺活性降低有关,这种降低可能来自于以下两方面的因素之一:

  1. D2受体的阻滞;
  2. 可利用多巴胺本身的减少;

当然外周骨骼肌的直接作用也扮演了其中重要的角色。

多巴胺的作用路径主要有4条:

  • 黑质纹状体(亢进->多动症、减弱->帕金森病);
  • 中脑:边缘系统(调控情绪反应)、皮层(调控认知、思想、感觉、理解推理能力);
  • 结节漏斗(调控垂体激素分泌:抑制催乳素,增加性腺激素、糖皮质激素、生长激素)。

其中黑质纹状体和下丘脑的通路被认为与恶性综合征的发病有关。

3. 细胞水平上的发病机理

恶性综合征可由突触前或突触后的多巴胺信号变化所致。有两条机制:

  1. 由多巴胺相关药物突然停用所致多巴胺信号不足。
  2. 对于多巴胺信号释放阻断的药物。

表1:恶性综合征在细胞水平的发病机理(药物间接引起)

机制 药物
突触前多巴胺灭活 丁苯那嗪,利血平
减少多巴胺前体 多巴胺前体阻断剂,左旋多巴
突触间改变多巴胺代谢 儿茶酚-O-甲基转移酶阻断剂(托卡朋、恩他卡朋)
改变多巴胺再摄取 苯丙胺、可卡因
突触后D2受体阻滞剂 抗精神类药物、止吐药(氟哌啶醇、胃复安)
减少突触后活性 多巴胺突触后阻断剂(培高利特、溴隐亭)

表2:药理机制与恶性综合征的关系

停用 采用
左旋多巴、托卡朋、恩他卡朋 镇静药:吩噻嗪、丁酰苯、氨砜噻吨
多巴胺激动剂(如溴隐亭) 非典型抗精神药:氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、胃复安、氟哌啶醇、普鲁氯嗪、异丙嗪
金刚烷胺 有少量病例与三环类抗抑郁药、西酞普兰(SSRIs)过量有关,苯丙胺、可卡因、洛沙平、泛影酸、锂

4. 危险因素

恶性综合征主要的共同危险因素包括:精神运动异常兴奋、高剂量的精神类药物(平均剂量和最大剂量之间的用量)、在短时间内增大精神类药物剂量(在5天内提高剂量,尤其是胃肠外给药,如肌肉注射),同时使用2种或2种以上的精神病药物以及联用一些会引起恶性综合征的倾向的药物(如锂、抗胆碱药物)。

其他的危险因素包括环境温度升高,失水,器质性脑病史,情感障碍,遗传,年轻男性,曾经有过恶心综合征病史,心理创伤,感染,营养不良,酗酒,女性月经期,甲亢。

5. 病史及临床表现

恶性综合征最有可能由以下的镇静药或使用剂量增加所致发生、发展。起病时间可以在数小时不等,平均起病时间为治疗之日起的4-14天。

表现为以下4个典型特征:

  1. 运动症状
    由于中枢神经系统基底节多巴胺能系统的参与,首先出现的运动状态改变表现为强直或可称为铅管样运动。其他运动异常包括运动不能/运动缓慢,肌张力异常,缄默症,舞蹈症,构音障碍和震颤。
  2. 精神状态改变
    精神状态的改变从困惑、谵妄、目光呆滞、神情恍惚到昏迷都可在恶性综合征表现出来。
  3. 高热
    38°C以上的体温是很常见的,甚至可能超过41°C。
  4. 自主神经功能紊乱
    植物神经功能紊乱表现为呼吸不规则,心律失常,血压改变,大/小便失禁,出汗。

6. 诊断标准

诊断标准包括:

精神紊乱的诊断和统计指南第四版(DSM-IV,1994年美国神经病学协会)

  • 在使用抗精神药物后出现的进展性严重肌强直和高热

  • 符合以下2项或2项以上

    • 出汗
    • 血压升高或处于不稳定状态
    • 心动过速
    • 大/小便失禁
    • 吞咽困难
    • 缄默症
    • 震颤
    • 意识水平的改变:从谵妄到昏迷
    • 白细胞增多
    • 实验室检查证实肌肉损害(如:肌酸激酶升高)
  • 以上症状并不由其他物质(如苯环己哌啶),或是其他神经疾病或药物(如病毒性脑炎)引起。
    以上症状用其他精神异常疾病无法解释(如情感障碍合并抑郁、躁狂)。

Levebson临床诊断标准

分类 表现
主要的 发热,肌强直,肌酸磷酸激酶浓度增高
少见的 心动过速,异常高血压,意识改变,出汗,白细胞增多

如果有临床病史,且符合2个或3个重要表现加上4个次要表现诊断应考虑恶性综合征。

7. 检查

实验室检查:

实验室检查包括血清肌酸磷酸激酶(CK)升高以及其他实验室检验结果异常。

血清肌酸磷酸激酶通常高于1,000IU/L,甚至可以达到100,000IU/L,CK的升高水平反应了横纹肌溶解间接导致肌强直,CK升高的程度似乎直接等价反应于疾病的严重程度以及预后。

其他实验室检查包括白细胞计数10,000~40,000,伴核左移。

乳酸脱氢酶(LDH),碱性磷酸酶和肝转氨酶的轻度升高也是常见的。电解质紊乱如低钙血症,高钠或低钠血症,高钾血症,代谢性酸中毒也是比较常见的。横纹肌溶解会引起肌红蛋白尿性急性肾衰竭。血清铁降低(指5.71μmol/L,正常值11–32 μmol/L)也是可见的,它是恶性综合征的敏感指标但非特征性表现,也不能判断严重程度。

其他检查:

在严重恶性综合征的病例中,可以出现昏睡甚至昏迷。对于这些病例的影像学和脑脊液检查中可以判断是否合并存在脑水肿。头颅CT或MRI和集落刺激因子(CSF)可以是正常的。据报道CSF蛋白非特异性增加的病例占有37%。而伴有脑代谢改变的病例在脑电图(EFG)上可以出现广泛的慢波改变。

8. 鉴别诊断

恶性综合征的鉴别诊断可以分为以下两方面

  • 与恶性综合征相关的疾病

    • 5-HT综合征(Serotonin syndrome)
    • 恶性高热(Malignant hyperthermia)
    • 恶性紧张性抑郁障碍(Malignant catatonia)
    • 急性致死性紧张症(Acute lethal catatonia)
    • 代谢性脑病/脑炎(Metabolic encephalopathy/encephalitis)
  • 与恶性综合征无关的疾病

    • 中枢神经系统感染(脑炎/脑膜炎)
    • 中暑
    • (因酒精中毒引起的)震颤性谵妄
    • 帕金森病
    • 癫痫
    • 急性卟啉症
    • 感染性休克
    • 破伤风
    • 番木鳖碱中毒(老鼠药)
    • 嗜铬细胞瘤

9. 治疗

恶性综合征是一种急症,若不妥善处理可致人死亡。首先要做的是对于此病鉴别,并迅速停用镇静类药物以及其他协同作用的药物。支持治疗、免疫疗法以及电休克是很有效的。

支持治疗:

对于恶性综合征需要积极治疗,但是支持治疗也是必须的。并发症是普遍存在、严重,甚至致命性的。他们包括:

  • 脱水
  • 电解质紊乱
  • 横纹肌溶解伴急性肾功能衰竭
  • 心律失常包括尖端扭转型室性心动过速、心脏骤停
  • 心肌梗死
  • 心肌病
  • 胸壁痉挛引起呼吸衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞
  • 深静脉血栓(DVT)
  • 血小板减少症
  • 弥散性血管内凝血(DIC)
  • 高热、代谢紊乱所致癫痫
  • 肝功能衰竭
  • 脓毒血症

如果有条件可以送入ICU进行监护和支持治疗,以下方案可供使用:

  • 停止使用镇静类或者冲击治疗的药物
  • 维持心肺功能稳定,机械通气,静脉给予抗心律失常药物
  • 通过静脉补液维持血容量平衡,发热和出汗丢失的液体也要计算在内。如果肌酸激酶升高明显,则静脉予高容量液体并碱化尿液,可以用小苏打,以预防横纹肌溶解所致急性肾功能衰竭。
  • 使用冰袋冰水物理降温,洗胃或使用退烧药。
  • 如果血压升高明显,可用可乐定降压。
  • 使用肝素或低分子肝素预防深静脉血栓的发生。
  • 如果有必要,使用苯二氮䓬类(如氯硝安定或氯羟去甲安定0.5-1mg)控制兴奋情绪。

特殊药物治疗:

常用药物有丹曲洛林、溴隐亭和金刚烷胺,其他还有左旋多巴、甲基多巴肼、皮下注射阿朴吗啡、静注可乐定、苯二氮䓬类。

表4 常用药物疗效

类别 溴隐亭 丹曲洛林 金钢胺 左旋多巴和甲基多巴肼
作用机理 中枢多巴胺激动剂 通过抑制横纹肌钙释放使肌肉松弛。通过降低体温、氧耗、心率和呼吸频率间接使肌松 从多巴胺能系统末端或其他部位释放多巴胺使再次激动 多巴胺激动剂
剂量 口服:2.5-10mg/d 分4次服用,每24小时增加2.5mg tid直到有效或使用到60mg/d 口服:50-200mg/d 口服:100-300mg bid 口服:25-250mg tid或qid
副作用 剂量限制性低血压,精神异常,恶心等等 肝毒性(尤其当剂量大于10mg/kg/d时) 肝毒性,不受控制的精神症状,癫痫 心肌梗死,心律失常,哮喘,胃溃疡,运动障碍

根据临床表现来决定使用溴隐亭和/或丹曲洛林,尽管溴隐亭不能用于静脉,仅可以通过口服或鼻饲给药,它在精神病病人中的依从性是比较好的,在病情并不严重的恶性综合征患者中,它可以与支持治疗合用以治疗。

对于病情较重,伴有横纹肌溶解、高热的病人来说,静脉注射丹曲洛林为首选方案,也可合用溴隐亭。顺序为口服溴隐亭后注射丹曲洛林,因为抗精神类药物在体内有代谢过程,故上述方案需连续治疗10天。早期即停药可以导致恶性综合征复发,并加重。根据抗精神药物的使用情况,疗程可达2-3周至临床痊愈。在症状缓解、稳定之后,需要定期复查肌酸激酶和肌球蛋白水平并逐渐减量药物。未检查突然停药是不合理的。

电休克疗法:

电休克可以改善一些症状,譬如发热,出汗和意识水平。有研究表明它可以增加大脑多巴胺活性。电休克疗法适用于重症恶性综合征、48小时以上药物治疗无效或是无法与急性致死性紧张症鉴别的患者。

10. 妊娠与恶性综合征

在怀孕的前3个月,恶性综合征所致高热可致胎儿畸形,如无脑儿。溴隐亭在治疗上是相对安全的。

11. 预后

大多数患者在2周能够得到缓解,平均时间大约在7-11天,亦有持续6个月的紧张及运动异常的顽固性病例报告。抗精神病药物用量和脑器质性病变是恶性综合征持续存在的危险因素。除了出现过长时间脑缺氧或高热的患者外,大多数病人在恢复后不遗留精神症状。

据报道,恶性综合征的死亡率在5-20%,疾病的严重程度和并发症是致死的主要原因。

镇静药的重新使用

患者重新启用镇静药物后,可能引起恶性综合征复发,也可能不会复发。若是早期恢复使用高效抗精神药物,联合使用或者与其他药物如锂合用时会增加复发的风险。

按照以下的使用方案可以减少复发率,当然谁也不能担保绝对的安全性。

  • 至少在2周后再重新使用
  • 尝试用低效的抗精神药物,避免使用高效的
  • 小剂量起始并逐步缓慢加量
  • 避免与锂合用
  • 避免脱水
  • 密切监视是否有恶性综合征的前兆

12. 结论

恶性综合症是一种少见的,但是致命性的抗精神药物所致急症。早期发现、及时治疗对于降低病死率是有积极意义的。