MAO-B抑制剂治疗帕金森病 症状控制及潜在延缓疾病进展作用

摘要

帕金森病是一种以黒质纹状体通路的多巴胺能细胞进行性退变为特征的疾病。尽管多巴胺缺乏是产生帕金森病典型运动特征(运动徐缓、强直、震颤)的原因,而出现在各种不同时间点的非运动症状并非由多巴胺能神经退变所引起。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂被用于帕金森病的对症治疗,因为它可以通过减少多巴胺灭活,而增加突触部位多巴胺含量。两种MAO-B抑制剂,司来吉兰和雷沙吉兰,目前在欧洲和北美被许可用于改善早期帕金森症状,减少更多晚期帕金森病患者“关”时间,以及左旋多巴相关的运动症状波动。一种第三代的MAO-B抑制剂(沙芬酰胺)在帕金森病治疗上还具有对非多巴胺能特征的潜在益处。它目前作为多巴胺激动剂或左旋多巴辅助用药,正在进行第三阶段的临床实验。

MAO-B抑制剂的神经保护和延缓疾病进展的作用也已被广泛研究。有大量的实验室研究数据证实,至少在当前可用的帕金森病模型中,MAO-B抑制剂发挥着一些神经保护作用。然而这些模型具有明显的局限性,对于临床实验中这些结果是否能容易被推断出来仍待考证。对于早期帕金森病患者进行的一项实验表明,使用帕金森病综合评分量表(UPDRS)对服用雷沙吉兰1mg/d 18个月的患者及仅服用9个月的患者进行运动症状评估,前者的运动症状有明显改善。对于这点有相当多可能性的解释,其中可能也包括延缓疾病进展的作用,然而美国食品药品监督管理局最近拒绝将延缓病情进展也写入雷沙吉兰作用范围的许可申请。

帕金森病治疗的药理基础目前主要为替代黒质纹状体系统中多巴胺。第一个引进的药物就是左旋多巴,它仍然是改善运动症状最强效的口服药,作为起始阶段用药或辅助治疗均可。多巴胺受体激动剂对于早期和晚期的帕金森病同样有效,可单独给药或联合左旋多巴。抗胆碱能药物有时也被使用,但是由于其明显的副作用,包括认知功能损害,尤其在老年患者中更易出现,这点限制了它的使用。金刚烷胺有一定的抗帕金森作用,但其主要用于帕金森病运动障碍(震颤麻痹、僵直)的缓解。MAO-B抑制剂作为一种能提高突触多巴胺水平、延长半衰期的药物而发展起来。司来吉兰是一种不可逆的MAO-B抑制剂,它用于治疗早期和晚期帕金森病运动症状已有30年以上的历史。雷沙吉兰同样也是一种强效的不可逆MAO-B抑制剂,最近倍受关注,有大量研究都是关于其治疗早期和晚期帕金森病作用的。沙芬酰胺是一种可逆的MAO-B抑制剂,相比之下,它还具有减少多巴胺再摄取以及谷氨酸释放的作用,目前正在进行第三阶段临床实验。司来吉兰和雷沙吉兰都是炔丙基胺,而沙芬酰胺是一种氨基酰胺。拉扎贝胺是一种可逆的MAO-B抑制剂,其进行了帕金森病的临床研究,但是已经不再开发。

司来吉兰和雷沙吉兰具有不同的基础化学结构,它们产生了不同的具有独特药理学性质和结构的代谢产物。司来吉兰通过肝脏中的细胞色素P450(CYP)2B6代谢成为L-甲基安非他明和去甲基司来吉兰,之后再转换为L-安非他明。L-甲基安非他明和L-安非他明是司来吉兰的代谢终产物,但是对MAO-B无作用。作为司来吉兰代谢产物的安非他明可能实际上具有神经毒性,并且会抑制司来吉兰的保护作用。

雷沙吉兰与司来吉兰在MAO-A和MAO-B的选择性上无明显差异。在急性与慢性管理中,大鼠脑、肝脏内的MAO-B抑制程度,雷沙吉兰相比司来吉兰要强3~15倍,但在体外它们的效力相当。雷沙吉兰经过肝脏同工酶CYP1A2代谢为氨基茚满。有证据支持雷沙吉兰的代谢产物氨基茚满具有神经保护活性;与之不同的是L-甲基安非他明在体外具有神经毒性作用,它会阻断司来吉兰和雷沙吉兰的神经保护作用。司来吉兰和雷沙吉兰的这些不同,促进了雷沙吉兰基础结构的附加特性对于其它神经系统退变疾病应用的发展。

沙芬酰胺是一种水溶性的具有多种作用的氨基酰胺衍生物口服制剂。它是一种强效的,高选择性,可逆的MAO-B抑制剂,能够减少多巴胺再摄取。它通过优先灭活作用阻断了电压依赖性钠通道,调节N型钙通道,减少谷氨酸释放。

司来吉兰是最早的MAO-B抑制剂,它的作用及功效被广泛描述。这篇综述将重点关注两位较新的MAO-B抑制剂成员,雷沙吉兰和沙芬酰胺。但同时也会阐述MAO-B抑制剂神经保护的潜在可能性,包括司来吉兰。

1. 症状缓解的临床实验

1.1. 雷沙吉兰

雷沙吉兰在作为早期帕金森病单药治疗以及晚期帕金森病左旋多巴治疗辅药两方面均已进行了广泛的临床实验研究。一项研究将404位早期帕金森病患者随机分为对照组和雷沙吉兰组(1或2mg/d),在6个月的研究结束后,服用雷沙吉兰1mg/d的患者使用UPDRS评估相比对照组低4.20分(p<0.001),而使用2mg/d的患者低3.56分(p<0.001)。实验组及对照组在不良反应的发生方面也没特别不同。由雷沙吉兰带来的运动症状改善也提高了患者的生活质量评分。

6个月的研究进一步延长到12个月,有380名患者参与到治疗阶段,作为TEMPO(早期使用雷沙吉兰治疗的帕金森病门诊病人)研究对象。原本使用雷沙吉兰的患者继续维持原剂量,之前的对照组则开始使用2mg/d的剂量。如患者要求增加多巴胺药物的治疗,则选用左旋多巴或者多巴胺受体激动剂。研究的主要终点是在第52周时使用UPDRS评分与用药前的基线作对比。有68%的原对照组患者,71%的1mg/d组患者,以及65%的2mg/d患者维持使用单药治疗直到研究结束。在12个月的研究结束后,1mg/d组,2mg/d组以及6个月后开始服用2mg/d组的UPDRS评分较治疗前的基线分别上升了3.01,1.97和4.17。服用1mg/d 12个月的患者相比后6个月服用2mg/d的患者(原对照组),UPDRS评分平均降低1.82(P=0.05)。服用2mg/d 12个月的患者相比后6个月服用2mg/d的患者,UPDRS评分平均降低2.29(P=0.01)。

因此,雷沙吉兰被证实对于早期帕金森病患者运动症状有明显改善,而且具有很好的耐受性。雷沙吉兰对症状的益处可持续超过12个月。在两种剂量雷沙吉兰的实验组,分别有52.5%(1mg/d)和63.8%(2mg/d)的患者被认为是起效的。这项实验是ADAGIO(使用Azilect(雷沙吉兰片)每日一次延缓疾病进展研究)的先驱。

有两篇已发表的关于雷沙吉兰作为左旋多巴辅药治疗帕金森病的研究。帕金森病使用雷沙吉兰治疗“关”现象的有效性及安全性研究(PRESTO)评估了在472位使用左旋多巴维持治疗后出现至少2.5小时“关”现象的患者在使用0.5mg/d或1.0mg/d雷沙吉兰治疗后的疗效。评估的主要终点是平均每天“关”现象的时长改变。安慰剂组减少了0.91小时,雷沙吉兰0.5mg/d组平均减少了1.41小时(p=0.02相比对照组),雷沙吉兰1mg/d组减少了1.85小时(p<0.001相比对照组)。在用药6周后的功能测定中便显示出疗效,在治疗的26周时间里,疗效持续存在。使用1mg/d的雷沙吉兰对UPDRS评分也有显著改善。平衡困难,体重减轻,食欲减退在雷沙吉兰组更常见,但幻觉、思维错乱和嗜睡症状并无增加。

使用雷沙吉兰一日一次辅助治疗的疗效持久性研究(LARGO)对于687位左旋多巴维持治疗但每天有至少1小时运动症状波动的帕金森病患者进行1mg/d雷沙吉兰以及恩他卡朋或安慰剂疗效比较。安慰剂组减少了0.4小时“关”现象时长,雷沙吉兰减少1.18小时(p=0.0001相比对照组),恩他卡朋均减少1.2小时(p<0.0001相比对照组)。两者均有0.85小时无运动障碍的“开”时相延长(相比对照组0.03小时,p=0.0005)。不良反应方面治疗组与对照组无显著差异。

1.2. 沙芬酰胺

一项为期3个月的研究中,172名早期帕金森病患者被随机分为对照组和两种不同剂量沙芬酰胺使用组:0.5或1.0mg/kg,每日给药一次。沙芬酰胺作为单药或者一种多巴胺受体激动剂维持量治疗的辅药。在3个月后,单用沙芬酰胺有37.5%(p=0.016)高剂量组患者(40~90mg/d,平均70mg/d)在UPDRS III(运动功能检查)有至少30%的评分改善(视为有效),在低剂量组(20~40mg/d,平均40mg/d)有30.9%起效,而对照组是21.4%。联合多巴胺受体激动剂的有效率比单药有所提高,高剂量组为47.1%(p=0.024),低剂量组为36.4%,对照组20.6%。沙芬酰胺作为多巴胺受体激动剂单药治疗的辅药再次进行了一个超过6周的小型开放式研究。2周内UPDRSIII的评分便有了快速而显著改善,最终下降了4.2分(p<0.001)。有一个初步的报告提示沙芬酰胺可能提高帕金森病患者的认知功能。

一项双盲研究将接受维持量左旋多巴治疗,Hoehn-Yahr分级表平均2.8级,平均“关”现象时长在5.2小时的669名帕金森病患者分为对照组,50mg/d或100mg/d沙芬酰胺组,研究时间超过24周。主要的结果评估是一天中没有棘手运动障碍(过度运动)的“开”时相提升情况。在加入沙芬酰胺后没有棘手运动障碍的“开”时长有1.3小时/天的提升(两种剂量均如此),对照组提升0.7小时/天(p<0.01)。两种剂量的药物均有显著的“关”时长减少(p<0.01)、在早晨给予首剂左旋多巴后“关”的时长减少以及“开”时UPDRSIII的得分的下降。两种剂量均使“关”时相减少0.6小时。UPDRSII(日常活动)平均得分在100mg/d组相比对照组有显著改善。治疗过程中出现的不良反应包括运动障碍,但并非相当棘手的情况,两个剂量都有很好的耐受性。

沙芬酰胺正在进行的III期临床实验包括早期特发性帕金森病患者[IPD]在多巴胺受体激动剂基础上合用沙芬酰胺,以及对存在运动功能波动的IPD患者在左旋多巴基础上联合沙芬酰胺。

沙芬酰胺具有非多巴胺能以及多巴胺能的特性,目前前瞻性研究的重点都放在了其作为帕金森病补充治疗用药的益处。有文献是关于它能改善认知功能的理论研究,沙芬酰胺抗谷氨酸的作用可能减轻运动障碍,目前正在积极研究中。

2. 神经保护研究

人们开始对MAO-B抑制剂在帕金森病治疗的神经保护作用有兴趣,是因为MAO需要将1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)代谢成为其活性形式1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)。MPP+作为一种线粒体复合物I的抑制剂,使得帕金森病人黑质内复合体I缺乏,这点强调了MAO-B抑制剂在线粒体氧化应激轴上潜在可能的机制。这与前瞻的认识,线粒体功能障碍,尤其是复合物I的异常与神经系统退行性疾病有关是相一致的。

一些在啮齿类动物和灵长类动物的实验室研究证实了司来吉兰及其代谢产物去甲司来吉兰在神经保护方面的作用。司来吉兰通过抑制MPTP转化为MPP+的独立机制,提高了小鼠黑质多巴胺能神经细胞的留存。一项研究表明司来吉兰可以直接通过线粒体电子转运作用挽救被MPP+损伤的神经细胞。司来吉兰可以促进暴露在MPP+中的中脑和纹状体胚胎细胞生存,增加多巴胺神经细胞轴突生长,对抗在中脑的多巴胺能神经生殖时谷氨酸受体介导的毒性反应,提示该药物通过抑制兴奋性毒性损害发挥了其有益作用。司来吉兰和去甲司来吉兰保护SH-SY5Y细胞免受过氧硝酸盐(一种林西多明氧化反应的产物)引起的凋亡。因SH-SY5Y细胞仅有MAO-A,表明司来吉兰具有不依赖于MAO-B活性的保护作用。

雷沙吉兰在许多体内及体外模型中同样被证实具有保护特性,包括一氧化氮受体SIN-I,谷氨酸盐,6-羟基多巴胺,MPTP,β-淀粉样蛋白,1,2,3,4-四氢异喹啉,血清或神经生长因子撤离诱导的细胞凋亡。体外研究表明雷沙吉兰的抗细胞凋亡和神经保护活性存在于丙炔基团,与MAO抑制无关。雷沙吉兰的左式异构体TVP1022相比雷沙吉兰仅有1/1000的MAO抑制活性,但是在体外它同样显示出相似的神经保护作用。雷沙吉兰的一些神经保护作用还出现在仅表达MAO-A同工酶的细胞系及初级神经细胞中。

雷沙吉兰(1mmol/L~1nmol/L)保护新生的小鼠小脑颗粒细胞对抗兴奋毒性介导的细胞凋亡。在没有血清或神经生长因子的情况下,会启动细胞凋亡程序,使得PC12和SH-SY5Y细胞在24小时内大量死亡。使用雷沙吉兰或司来吉兰(1μmol/L)预处理细胞后会减少凋亡,而雷沙吉兰的效能更强。雷沙吉兰和司来吉兰的神经保护活性均会被司来吉兰的代谢产物甲基安非他明(1μmol/L)阻断,但雷沙吉兰的代谢产物氨基茚满没有这种作用。大鼠胚胎中脑神经细胞在含血清培养基放置12小时后,移到不含血清的特定培养基,存活的细胞大量减少。当加入雷沙吉兰(1或10μmol/L)后培养基中存活的多巴胺能神经细胞以及总神经细胞有显著增加,司来吉兰(1或10μmol/L)则没有这种作用。雷沙吉兰展示了其对乳胞素毒性的防御能力。雷沙吉兰证实了它可以减少暴露于自由基发生器过度表达的野生型和突变型α-突触核蛋白的细胞死亡。这是第一次观察到,这种药物可能在基因层面有效,而并不局限于一个单纯的帕金森病模型。

通过激活抗凋亡分子(如Bcl-2、Bcl-xL以及PKC/MAPK途径),抑制凋亡分子(如Bcl-2相关蛋白Bax,Bcl-2相关坏死蛋白Bad),雷沙吉兰的丙炔基团保护了线粒体活力,阻止线粒体通透转换孔的开放,半胱天冬酶的激活和凋亡级联反应。有趣的是,注意到对由环孢素介导的渗透孔开放的抑制可以保护多巴胺能细胞对抗复合物I抑制引起的细胞死亡。

雷沙吉兰对撤出血清和神经生长因子后PC12和SH-SY5Y细胞培养的神经保护性研究显示,其神经保护活性可以被PKC/MAPK通路抑制剂阻断。缺少血清的PC12细胞能够被雷沙吉兰10μmol/L保护,这与减少半胱天冬酶-3活化使半胱天冬酶底物聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)降解相关。结果显示,GF-109203X,一种广谱的PKC抑制剂,可以显著逆转雷沙吉兰对半胱天冬酶-3活化使PARP裂解的抑制效果,这说明雷沙吉兰是通过PKC通路发挥神经保护作用的。逆转录酶-聚合酶链反应分析表明使用雷沙吉兰治疗PC12细胞24小时显著提高了PKC同工酶PKC-α和PKC-ε、抗凋亡Bcl-2家族成员Bcl-xL和Bcl-w的表达,与此同时减少了凋亡Bcl-2家族成员Bad。这些学者认为PKC途径激活与Bcl-2蛋白家族相互影响介导了雷沙吉兰的神经保护作用。

雷沙吉兰和去甲司来吉兰被显示能抑制3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)转运到细胞核。被转染的SH-SY5Y细胞过度表达Bcl-2,显著抵抗由N-甲基-R-猪毛菜酚诱导的细胞凋亡。这些细胞,以及在暴露于N-甲基-R-猪毛菜酚前经过雷沙吉兰处理的SH-SY5Y细胞,GAPDH核转移情况有显著减少。尽管GAPDH核转移的意义尚未理清,但是它被认为在细胞凋亡过程在发挥着不可或缺的作用。

胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)已知能够在体内及体外促进多巴胺能神经细胞生存。使用雷沙吉兰100nmol/L治疗的SH-SY5Y细胞,GDNF蛋白水平有6倍提高。这项研究还表明雷沙吉兰能激活核因子κB(NF-κB),一种GDNF和脑源性神经营养因子(BDNF)、超氧化物歧化酶、Bcl-2共同的转录因子。这些学者指出,雷沙吉兰以及炔丙胺的药理学活性部分可能是由于如GDNF和Bcl-2的促活基因,通过NF-κB活化诱导而产生的。

它除了在一些细胞死亡的体外模型中发挥有利作用外,一些研究也证实了雷沙吉兰在体内有中枢神经系统保护作用。在大鼠单侧纹状体注射6-羟基多巴胺,之后接受雷沙吉兰(0.8或2.5mg/kg)或生理盐水皮下注射治疗6周。随后观察大鼠的大脑显示,相比未注射的一侧,在注射侧黑质致密部酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经细胞有68.6%损伤,并且在纹状体多巴胺末端有大面积损伤。使用雷沙吉兰组在保护酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经细胞显示出相似的效果,使用0.8mg/kg有39.2%细胞损伤,而使用2.5mg/kg的则有32.5%细胞损伤,且在纹状体多巴胺末端的损伤面积相对较小。在全身给予阿朴吗啡后,对照组表现出刻板的旋转行为,这在小剂量雷沙吉兰组是明显减少的。这项研究表明,长期的雷沙吉兰管理能够抵消6-羟基多巴胺注射引起的黒质纹状体多巴胺能神经细胞进行性退化。

有越来越多学者对雷沙吉兰的代谢产物氨基茚满的神经保护特性研究感兴趣。有研究显示,它可以抑制6-羟基多巴胺以及乳胞素对啮齿类动物的毒性。这点至少可以部分地解释将在第三节讨论的临床研究成果。

沙芬酰胺尚未进行潜在神经保护作用的研究。

尽管有相当多的实验室研究表明MAO-B抑制剂有神经保护作用,但这些均未涉及真正精准的帕金森病模型。此外也不清楚其要在体内发挥神经保护作用需要多大的药物浓度,以及在患者的大脑中是否能够达到这样的浓度。由于这些实验模型的局限性,将实验室的结论推广到临床可能为时尚早,也可能产生一定误导性。Omigapil(TCH346)就是一个典型,实验室研究表明它在模型中具有类似去甲司来吉兰的特性,但是临床实验显示其并没有神经保护作用。

3. 延缓疾病进展的临床研究

3.1. 帕金森病司来吉兰和维生素E联合疗法(DATATOP)

司来吉兰进行过的最大规模的临床实验是帕金森病司来吉兰和维生素E联合疗法(DATATOP),这是一项双盲,安慰剂对照多中心临床实验,用以评估司来吉兰延缓早期帕金森病患者病情进展的潜能。患者被随机分为对照组,司来吉兰10mg/d和或维生素E(α生育酚)2000IU/d。这个实验设计的目的是研究司来吉兰和维生素E哪一个更能延缓左旋多巴的联合治疗(第一终点)。第二终点包括基于UPDRS的运动评估,以及使用日常生活活动功能量表(ADL)进行功能评估。

在12±5个月后出现以下显著差异:对照组中有176/401位患者达到第一终点,而司来吉兰组为97/399。Kaplan-Meier法分析表明,司来吉兰减少了到达第一终点的风险近一半。而维生素E并没有这样的效果。

解读DATATOP研究是复杂的,会被司来吉兰的对症作用混淆,这是一种在实验设计之初并未被考虑进去的特性。在对照组和司来吉兰组中,第一终点进展率分析并无差异,这项结果现在一般归因于对症效果。然而,一项延伸研究在368名需要左旋多巴治疗的患者中开展,他们在双盲条件下自主随机的分配到继续使用司来吉兰,或转至对照组,司来吉兰组运动不能的情况缓慢进展长达7年,对照组则为5年。接受司来吉兰治疗的患者更少发生步态冻结,但是运动障碍更常见。其他一些研究也证实对于早期帕金森病患者规范使用司来吉兰治疗(数据长达7年)能够改善运动功能。作为DATATOP的补充,一些研究也显示司来吉兰相比维持治疗在UPDRS的总分,运动得分,ADL得分均有改善。

一项临床实验显示,合用司来吉兰和左旋多巴的患者(28%)相比单用左旋多巴的患者(18%)死亡率更高。而一项Meta分析显示司来吉兰和左旋多巴治疗,患者死亡率并无显著差异。当合用司来吉兰时,要达到症状控制效果,左旋多巴的用量能显著减少。

3.2. TEMPO和ADAGIO

TEMPO研究在1.1节关于雷沙吉兰的部分已经做过说明。这项实验设计时并非用于延缓疾病进展的研究,但其为ADAGIO实验提供了基础数据。

ADAGIO是一个为其18个月,双盲对照设计的延时启动实验。传统的实验设计是治疗组与安慰剂组的差异并不能解释是药物的对症作用还是也存在延缓病情发展的作用。延时启动设计就可以解决这个问题,实验会分为两个阶段,第一阶段是分药物组和安慰剂组,此时终点两者的差异可以说明药物有对症效果,可能有疾病缓解作用,但这并不一定;第二阶段则是让原本的安慰剂组也开始使用治疗药物,第二阶段终点时,若两组有差异,则可说明此药物并不单纯只有对症效果,它对疾病的进展也是有缓解效果的。因此在ADAGIO实验中,1176名早期帕金森病患者被随机分为1或2mg/d雷沙吉兰以及安慰剂组维持9个月,之后原安慰剂组也分为1或2mg/d雷沙吉兰组,原治疗组维持原剂量,继续观察9个月。

第一终点是通过比较治疗组和安慰剂组在第12到36周UPDRS评分的进展度(斜率),反应雷沙吉兰对疾病进展的作用。选择第12周开始是假设其对症治疗的效果已经在此时完全发挥,而对于斜率的影响是来自延缓疾病进展的作用。第二终点是比较早用药组和延时用药组在第72周时UPDRS评分较基线总的变化。这主要是对比早用药组在第一阶段所获得的益处是否在整个实验结束后仍存在,若存在则说明雷沙吉兰有延缓疾病进展的作用。第三终点是测试在第48到72周期间早用药组和延时用药组在UPDRS评分的进展情况比较,结果应该是相对平行,无收敛的曲线,这个终点的设计是判断两组的差异性是否持续存在(延缓病情进展作用)且并不逐渐减少的(体现药物对症的持久、累积效果)。研究结果显示,1mg/d雷沙吉兰组达到全部三个终点,而2mg/d组仅达到第一个终点,第二终点的失败也意味着整个分层分析的失败。

无论在规模,设计和成果方面,ADAGIO实验是一个具有里程碑意义的研究。它是第一个前瞻性的假设性实验,结果显示早期比延时使用一种明确的多巴胺能药物能获得更多益处,这是单单用药物的症状缓解作用无法解释的。其他一些研究证实了司来吉兰(见3.1节)或是左旋多巴长期治疗的益处,但是这些没有使用延时启动设计。ADAGIO实验中未显示1mg/d雷沙吉兰是如何发挥其作用的。实际上,还是有一些解释的。其他关于司来吉兰和左旋多巴的研究结果适合于解释一种机制,它们的干预使得多巴胺能功能恢复正常,本身也具有一定的保护作用。这可能是通过增加保护功能以及减少尽管多巴胺水平下降仍保持正常运动功能的帕金森病长前驱期的有害代偿机制实现的。此外,雷沙吉兰可能发挥了真正的保护作用,在第2节已有实验室数据说明。尽管如此,一个累积超过9个月的症状活动是不能被排除的。

关于ADAGIO实验中2mg/d剂量组失败的解释是复杂的。可能这仅是一种偶然,但是1mg/d组也面临相同的问题。使用U型曲线效应来说明1mg/d的成功和2mg/d的失败看起来也不太可能,因为这常涉及不同的剂量,而不仅仅是剂量的加倍。值得注意的是,时候比较分析显示URDRS的基线是大于25.5分的患者有积极的效果,两种不同剂量均完成了三个终点,对于小于25.5分的则均失败了。这支持了雷沙吉兰具有延缓病情进展的作用,同样证实了这种延时启动设计仅对起始给药时疾病已有进展的情况有利,或者说仅能说明这部分人的情况。在18个月后UPDRS相比基线有1.7分差异表示进展率有38%的减少。小组的后续的研究将证实这种差异是否能够维持。

ADAGIO研究的事后比较分析表明在1mg/d组,先用药与后用药的显著差异仅出现在ADL的评分上。这也表明,那些UPDRS基线分数较低的患者相比基线较高的患者进展更慢。而较年轻起病的患者(小于45岁)运动症状的进展相对较慢,而肌张力异常以及治疗相关运动并发症出现得更多。年老起病的患者有更迅速的运动症状进展以,非运动相关并发症更常见。

美国食品药品监督管理局在2011年10月17日以17:0全体拒绝了雷沙吉兰有延缓疾病进展作用的许可申请。

4. 结论

MAO-B抑制剂在帕金森病患者无论是单用或是作为左旋多巴的辅药,均已建立了一个良好的地位。它们具有很好的耐受性且易于使用,对于适合的患者便可开始治疗。尽管它们对于UPDRS的改善小于左旋多巴或多巴胺受体激动剂,这取决于开始治疗时疾病的严重程度,运动症状更突出的帕金森病患者反应更好。ADAGIO实验表明,1mg/d的雷沙吉兰可以提高运动功能,尽管对于实验的解释仍然很复杂。此外,雷沙吉兰神经保护作用机制研究将被证明是有价值的。