药物化学学习笔记 第二周 镇痛药

吗啡的结构与特性

吗啡的发现

  • 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁(阿片)来治疗疾病
  • 1805年,人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离到纯品吗啡
  • 1925年阐明其化学结构
  • 1952年全合成成功
  • 1968年证明其绝对构型

吗啡的化学结构

含5个手性中心(5R,6S,9R,13S,14R),B/C环呈顺式,C/D环呈顺式,C/E环呈反式。立体结构是T字形结构。
3-酚羟基:具有弱酸性,易氧化
6-醇羟基:中性,和7,8位的双键形成烯丙醇结构,在酸性条件下容易脱水
D环是二氢呋喃环,醚桥键,对酸不稳定,易脱水
7,8双键,可用于还原成饱和
14位N-CH3碱性,可用于成盐——故临床上常用盐酸吗啡

吗啡的氧化

在光照或者有氧条件下,以自由基形式,形成伪吗啡(双吗啡),是吗啡中间副产物,会引起不良反应
17位N原子是酸,很容易被氧化成N-氧化吗啡

吗啡的脱水重排

6-醇羟基和14 N-CH3处于反式,在酸性条件下容易引起脱水,脱水后使得D环醚桥键开环,形成阿朴吗啡,后者会引起中枢神经系统副反应

吗啡的副作用及滥用

  • 成瘾性——毒品
  • 偶或产生恶心、呕吐、便秘、晕眩、输尿管及胆管痉挛等现象(因为胃肠道也有阿片受体)
  • 高剂量容易导致呼吸抑制、血压下降、昏迷甚至死亡

吗啡的结构修饰

提高镇痛作用,减少成瘾性。吗啡的改造也是天然产物结构改造的缩影。

  • 吗啡3位酚羟基醚化:甲基化——可待因,可以导致镇痛活性降低(吗啡的15%),成瘾性下降,临床上用于镇咳。乙基化——乙基吗啡,镇痛活性为吗啡的10%
  • 吗啡6位醇羟基修饰:醚化或酯化,镇痛作用增强,成瘾性增加,如异可待因(R=Me5倍) 惊厥及毒性作用强,无药用价值;6-乙酰吗啡 R=Ac 4倍
  • 吗啡3,6位羟基双乙酰化——海洛因,镇痛作用是吗啡的2.4倍,成瘾性很强
  • 吗啡7,8位双键还原,6位羟基氧化成酮——氢吗啡酮 R=H,镇痛作用为吗啡的8-10倍;氢可酮 R=Me
  • 吗啡的N-CH3,去除后活性丧失;改成季铵盐,活性显著降低;用其他烷基,链烯烃或芳烃基取代活性降低。用苯乙基替换,得到N-β-苯乙基去甲吗啡(N-β-Phenylethyl normorphine),镇痛作用约为吗啡的14倍。用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或者小环的基团取代后,作用发生逆转,由激动剂转成拮抗剂。

其他阿片类镇痛药的结构修饰
蒂巴因:以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应,形成的化合物,其镇痛作用与吗啡相当。
埃托啡(Etorphone):镇痛作用为吗啡的2000-10000倍,但治疗指数低,未能用于临床。
二氢埃托菲(Dihydroetorphine):镇痛作用强于埃托啡,但成瘾性强、滥用威胁大。

吗啡的结构简化

吗啡喃类化合物(Morphinanes):去掉D环,去掉后活性仍然保留。

  • 左啡诺(Levorphanol),镇痛作用约为吗啡的4倍
  • 布托啡烷(Butophanol),μ受体拮抗剂,κ受体激动剂,成瘾性小,具有激动-拮抗双重作用

苯吗喃类(Benzomorphanes):去掉C、D两个环,去掉后活性仍然保留,C、D两个环非活性必须部分。

  • 非那左辛(Phenazocine)为μ受体激动剂,镇痛作用约为吗啡的10倍。
  • 喷他佐辛(Pentazocine),κ受体激动剂,对μ受体呈弱拮抗,成瘾性很小,属拮抗性镇痛药。

苯基哌啶类化合物(Phenylpiperidines):去掉B、C、D三个环,去掉后活性仍然保留,B、C、D三个环非活性必须部分。
哌替啶在阿托品简化时发现的,镇痛作用比吗啡弱,成瘾性低得多,可以通过化学合成得到,解决来源问题。
从哌替啶到芬太尼——用4-苯胺基替换4-苯基,镇痛作用比哌替啶强。

名称 ED50/mg·kg-1 相对强度 ID50/mg·kg-1 治疗指数LD50/ED50
哌替啶 6.0 1 29.0 4.8
芬太尼 0.011 550 3.1 77
阿芬太尼 0.044 137 47.5 1080
舒芬太尼 0.00071 8500 17.9 25200
卡芬太尼 0.00034 17800 3.4 10000

舒芬太尼治疗指数最高,安全性好。

苯基丙胺类(Phenylpropylamines):将B、C、D、E四个环去掉 特点:口服有效,副作用低于吗啡 用途:作为吗啡的替代品,用于戒毒。
美沙酮(Methadone):R对映体的活性为吗啡的两倍;S对映体无活性。